Dedifferenziertes Liposarkom — MDM2/CDK4, Behandlung und Studien

Q: Was ist ein dedifferenziertes Liposarkom?

Ein hochmalignes Sarkom, das aus einem atypischen lipomatösen Tumor beziehungsweise hochdifferenzierten Liposarkom hervorgeht, wenn ein Teil des fetthaltigen Tumors in eine aggressive, nicht mehr fettbildende Komponente übergeht. Es entsteht am häufigsten im Retroperitoneum.

Q: Haben alle dedifferenzierten Liposarkome eine MDM2-Amplifikation?

Nahezu alle. Die hochgradige Amplifikation von MDM2 und CDK4 auf Chromosom 12q13-15 ist das definierende molekulare Merkmal, und die MDM2-FISH ist in der Regel der Test, der die Diagnose bestätigt.

Q: Wie wird ein dedifferenziertes Liposarkom behandelt?

Die vollständige Operation an einem Sarkomzentrum ist der einzige kurative Ansatz. Bei fortgeschrittener Erkrankung war eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie der Standard der ersten Linie, mit Eribulin als späterer Option. Der CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib zeigte in der randomisierten Phase-III-Studie SARC041 einen deutlichen Vorteil beim progressionsfreien Überleben.

Q: Wie wirksam ist Abemaciclib beim dedifferenzierten Liposarkom?

In SARC041 lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 9,7 Monaten unter Abemaciclib gegenüber 1,5 Monaten unter Placebo, Hazard Ratio 0,38. Die objektive Ansprechrate betrug 9 Prozent — das Medikament stabilisiert die Erkrankung eher, als dass es den Tumor verkleinert.

Q: Was verbindet das dedifferenzierte Liposarkom mit dem Intimasarkom?

Beide sind durch die Amplifikation von MDM2 und CDK4 auf Chromosom 12q13-15 definiert. Sie unterscheiden sich in Lokalisation und Verlauf, teilen aber den molekularen Treiber, auf den die heutigen zielgerichteten Medikamente zielen.

Kurz gefasst

Das dedifferenzierte Liposarkom (DDLPS) ist eines der häufigeren Sarkome Erwachsener und entsteht vor allem im Retroperitoneum.⁶
Praktisch jedes DDLPS trägt eine hochgradige Amplifikation von MDM2 und CDK4 auf Chromosom 12q13-15 — dasselbe Amplikon, das auch das Intimasarkom definiert.⁶²
Dieser gemeinsame Treiber macht das DDLPS zur Referenzerkrankung für MDM2- und CDK4-gerichtete Medikamente.
Die Operation an einem Sarkomzentrum ist die einzige Behandlung mit kurativer Absicht. Systemisch stand bisher eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie am Anfang, mit Eribulin in späterer Linie.⁶
Die randomisierte Phase-III-Studie SARC041 hat das Bild verändert: Abemaciclib verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben von 1,5 auf 9,7 Monate gegenüber Placebo (HR 0,38).⁸
Die MDM2-Hemmung hat hier noch keine positive randomisierte Studie geliefert — MANTRA war negativ.¹⁰

Was ein dedifferenziertes Liposarkom ist

Das DDLPS beginnt nicht bei null. Es entsteht aus einem atypischen lipomatösen Tumor beziehungsweise hochdifferenzierten Liposarkom, wenn ein Teil dieses fetthaltigen Tumors aufhört, wie Fett auszusehen, und als hochmalignes, nicht mehr fettbildendes Sarkom weiterwächst.⁶ Beide Anteile liegen meist in derselben Raumforderung — einer der Gründe, warum eine kleine Biopsie den aggressiven Teil verfehlen kann.

Es wächst am häufigsten im Retroperitoneum, wo ein Tumor sehr groß werden kann, bevor er Beschwerden macht. Der dedifferenzierte Anteil ist morphologisch unberechenbar: Er kann ein undifferenziertes pleomorphes Sarkom, einen solitären fibrösen Tumor, ein myxoides Liposarkom und in manchen Varianten sogar ein Karzinom, ein Melanom oder ein Lymphom imitieren.

Genau deshalb zählt in dieser Tumorfamilie der molekulare Befund mehr als das Mikroskop.

Das Amplikon ist die Diagnose

Nahezu alle DDLPS tragen eine hochgradige Amplifikation von MDM2 und CDK4.⁶ Wenn entschieden werden muss, ob ein hochmalignes retroperitoneales Sarkom ein DDLPS ist oder etwas anderes, gibt in der Regel die MDM2-FISH den Ausschlag. Weitere Gene desselben 12q13-15-Abschnitts — DDIT3, STAT6, GLI1, HMGA2 — werden mitamplifiziert und erklären manche ungewöhnliche Morphologie und irreführende Immunfärbung.¹

Die ausführliche Erklärung steht auf unserer Seite MDM2- und CDK4-Amplifikation, erklärt.

Warum diese Seite auf einer Intimasarkom-Website steht

Das Intimasarkom ist durch dieselbe Amplifikation definiert.²³ Die beiden Erkrankungen unterscheiden sich darin, wo sie wachsen, wie operiert wird und wie sie verlaufen — aber sie teilen den molekularen Motor, auf den die heutigen zielgerichteten Medikamente zielen.

Die Folge ist asymmetrisch. Das DDLPS hat genug Betroffene für eine randomisierte Phase-III-Studie; das Intimasarkom mit einigen hundert Fällen pro Jahr weltweit hat das nicht und wird es voraussichtlich nie haben. Die Evidenz zum Treiber wurde also beim DDLPS erzeugt — und wer einen MDM2/CDK4-amplifizierten Tumor hat, hat einen Grund, sie zu kennen.

Die Grenzen sind real und gehören benannt. Evidenz aus einer Histologie lässt sich nicht automatisch auf eine andere übertragen: Tumormikromilieu, operative Situation und zusätzliche genomische Veränderungen unterscheiden sich. Die Übertragung ist ein Argument dafür, ein Medikament zu besprechen und eine Studie zu suchen — kein Ersatz für Evidenz in der eigenen Erkrankung.

Behandlung heute

Operation

Die vollständige Resektion an einem Sarkomzentrum ist der einzige Weg mit kurativer Absicht, und die Qualität dieser ersten Operation ist der größte einzelne Hebel auf das Langzeitergebnis. Retroperitoneale DDLPS rezidivieren häufig lokal, und jede weitere Operation wird schwieriger.

Systemische Therapie

Die klassische Sequenz beruht auf Zytostatika: zuerst Doxorubicin-basiert, später Ifosfamid, Gemcitabin/Docetaxel, Eribulin. Eribulin hat randomisierte Daten speziell beim fortgeschrittenen Liposarkom.⁶ Eine Anmerkung zu Pazopanib: Die Zulassungsstudie bei Weichteilsarkomen schloss fetthaltige Tumoren aus — es ist beim Liposarkom also keine Standardoption. Diese Unterscheidung geht beim Lesen allgemeiner Sarkom-Übersichten leicht verloren.

CDK4/6-Hemmung

Eine Phase-II-Studie mit Abemaciclib bei 30 Betroffenen mit fortschreitendem DDLPS zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben von 33 Wochen.⁷ SARC041, randomisiert, doppelblind, 108 Betroffene mit fortgeschrittenem DDLPS, verglich Abemaciclib gegen Placebo:

Endpunkt	Abemaciclib (n=54)	Placebo (n=54)
Medianes progressionsfreies Überleben	9,7 Monate	1,5 Monate
Hazard Ratio für Progression	0,38 (90 %-KI 0,25–0,59), p<0,001
Medianes Gesamtüberleben	nicht erreicht	25,5 Monate
Hazard Ratio für Tod	0,55 (95 %-KI 0,28–1,07), p=0,07 — 85 % des Placebo-Arms wechselten über
Objektive Ansprechrate	9 %	0 %
Häufigste Grad-3+-Ereignisse	Durchfall 7 %, Anämie 4 %, Neutropenie und Lymphopenie (Grad 4) je 2 %

Zwei Dinge sind daran wichtig. Der Effekt auf die Progression ist groß, der Effekt auf die Tumorgröße klein — dieses Medikament hält die Erkrankung an. Und der Vergleich beim Gesamtüberleben ist unscharf, weil die meisten Placebo-Behandelten das Medikament später ohnehin erhielten.⁸

MDM2-Hemmung

MDM2 zu blockieren, um p53 freizusetzen, hat in frühen Studien Aktivität gezeigt,⁹ aber die randomisierte MANTRA-Studie mit Milademetan gegen die Standard-Vergleichschemotherapie verfehlte ihren primären Endpunkt.¹⁰ Weitere MDM2-Inhibitoren laufen, teils in Kombination mit Immuntherapie.

Immuntherapie

Checkpoint-Inhibitoren werden beim DDLPS in Kombination mit Chemotherapie geprüft. Die alleinige PD-1/PD-L1-Blockade verdient ein eigenes Gespräch, weil die Amplifikation der MDM2-Familie in einer retrospektiven Serie mit ungewöhnlich rascher Progression unter Checkpoint-Monotherapie assoziiert war.¹¹

Studien

Weil der Treiber über Diagnosen hinweg geteilt wird, sind einige der interessantesten Studien für DDLPS-Betroffene gar keine DDLPS-Studien — sie rekrutieren nach der Amplifikation selbst. Unsere aktuelle Liste mit Registerlinks steht auf Trials by amplification (englisch).¹²

Häufige Fragen

Was ist ein dedifferenziertes Liposarkom?

Ein hochmalignes Sarkom, das aus einem atypischen lipomatösen Tumor beziehungsweise hochdifferenzierten Liposarkom hervorgeht, wenn ein Teil des fetthaltigen Tumors in eine aggressive, nicht mehr fettbildende Komponente übergeht. Es entsteht am häufigsten im Retroperitoneum.

Haben alle dedifferenzierten Liposarkome eine MDM2-Amplifikation?

Nahezu alle. Die hochgradige Amplifikation von MDM2 und CDK4 auf Chromosom 12q13-15 ist das definierende molekulare Merkmal, und die MDM2-FISH ist in der Regel der Test, der die Diagnose bestätigt.

Wie wird ein dedifferenziertes Liposarkom behandelt?

Die vollständige Operation an einem Sarkomzentrum ist der einzige kurative Ansatz. Bei fortgeschrittener Erkrankung war eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie der Standard der ersten Linie, mit Eribulin als späterer Option. Der CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib zeigte in der randomisierten Phase-III-Studie SARC041 einen deutlichen Vorteil beim progressionsfreien Überleben.

Wie wirksam ist Abemaciclib beim dedifferenzierten Liposarkom?

In SARC041 lag das mediane progressionsfreie Überleben bei 9,7 Monaten unter Abemaciclib gegenüber 1,5 Monaten unter Placebo, Hazard Ratio 0,38. Die objektive Ansprechrate betrug 9 Prozent — das Medikament stabilisiert die Erkrankung eher, als dass es den Tumor verkleinert.

Was verbindet das dedifferenzierte Liposarkom mit dem Intimasarkom?

Beide sind durch die Amplifikation von MDM2 und CDK4 auf Chromosom 12q13-15 definiert. Sie unterscheiden sich in Lokalisation und Verlauf, teilen aber den molekularen Treiber, auf den die heutigen zielgerichteten Medikamente zielen.

Diese Seite ist Information, keine medizinische Beratung. Sie ist von Betroffenen geschrieben und gegen die publizierte Literatur geprüft, aber sie kennt Ihre Situation nicht. Bitte besprechen Sie alles hier mit Ihrem eigenen Behandlungsteam, am besten an einem Sarkomzentrum.

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